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人源化抗CD146单克隆抗体的临床前转化研究——抗体中试规模标准化制备
资料类别
   生物农医毕业论文(设计)
课程(专业)
  细胞生物学
关键词
  抗体药物|转化研究
适用年级
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  7155K
发布时间
  2020-01-14 20:06:00
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发布人   kj008
 内容简介:     人源化抗CD146单克隆抗体的临床前转化研究——抗体中试规模标准化制备,博士学位论文,共69页,附答辩文稿。
   摘 要
   抗体药物以其靶向性强,比传统药物更加安全有效的特点,成为了近年来发展最快,并被人们寄予了最多期望的一类新型治疗剂。但是,由于抗体下游制备技术的限制,即使处于早期阶段的抗体药物开发者,也必须通过建立符合GMP标准的设施,才能实现适用于临床前研究的抗体药物规模化制备。而建造GMP设施的巨大投入,对于许多研究机构来说是难以承担的负担,也增加了抗体药物转化的成本和风险,限制了许多在实验室中表现出潜在应用价值的抗体进入临床前评估,成为了当前阻碍抗体药物转化研究进程的障碍之一。所以,对于处在早期开发阶段的研究者,如何更快捷地实现符合临床药物质量标准的抗体规模化制备,以完成各项临床前实验及安全性评价,成为了当前抗体药物转化研究中一个亟待解决的问题。
   本论文围绕解决这一限速性关键问题,以抑制肿瘤血管生长的,人源化抗CD146单克隆抗体huAA98为切入点;进行了适用于临床前研究阶段的,非GMP条件下,抗体中试规模下游制备工艺的探索,获得了主要研究结果如下:
   (1)建立了抗体huAA98的下游制备工艺。该工艺通过中空纤维微滤澄清、亲和层析、凝胶过滤层析、中空纤维超滤等四个环节,有效地去除了抗体huAA98培养上清中的各种杂质,稳定获得了纯度高于95%的抗体蛋白,满足了《中华人民共和国药典》(2010版)关于蛋白质药物纯度的要求。
   (2)首次提出了“管路化制备”这一概念,发明了一种全封闭管路化抗体蛋白下游制备系统。我们通过将抗体药物下游制备过程所可能涉及的各工艺环节,分别构建成相对独立的全封密模块;然后按照目标抗体的制备工艺顺序,将相关模块进行顺序串连,构建成为无缝连接的管路化系统;进而通过在这一封闭无菌的系统中,完成抗体下游制备全部工序的方式,实现了在非GMP实验室环境中,制备符合临床药物质量标准抗体的目标。
   (3)完成了多批次、规模逐级放大的抗体制备验证,达到了批次制备克级抗体蛋白的中试规模。质控结果表明,通过该系统获得的成品抗体huAA98,几项主要残留指标均显著低于《中华人民共和国药典》(2010版)的规定(内毒素﹤0.3 EU/ml,Protein A﹤100μg/ml,宿主蛋白﹤10μg/ml),符合临床药物质量标准;同时,也保持了良好的生物学活性。
   综上所述,通过本论文研究,我们在实现治疗性人源化抗CD146单克隆抗体规模化制备的同时,提出了“管路化制备”这一适用于抗体药物早期开发阶段的新思路,创造了能够在非GMP环境下,规模化制备符合临床药物质量标准抗体的全封闭管路化系统。作为一项通用性平台技术,这种新方法在抗体药物早期开发中具有巨大的应用潜力;这项技术的发展和成熟,将会有力地推动抗体药物转化研究的进展。
   关键词:抗体药物,转化研究,管路化制备,抗CD146单克隆抗体,临床药物质量标准
  
   目 录
   致 谢 I
   摘 要 II
   Abstract IV
   目 录 VI
   文献综述 1
   抗体药物及其转化研究 1
   1 抗体药物的发展历史 1
   2 抗体药物的研究现状 2
   3 抗体药物的发展趋势 9
   4 靶向肿瘤血管治疗与CD146抗体 12
   5 抗体药物的转化研究及相关关键技术发展 19
   研究内容 28
   CD146单克隆抗体中试规模标准化制备 28
   概述 28
   1 材料与方法 29
   2 实验结果与讨论 35
   3 结论 47
   参考文献 49
   作者简介及在学期间发表的学术论文与研究成果 59

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